«No son los mejores anticuerpos, pero la respuesta celular funciona»

Isabel Sola codirige junto a Luis Enjuanes el laboratorio de coronavirus del CNB-CSIC en Madrid y es una de las mayores expertas mundiales en estos virus. Su esfuerzo divulgador en esta pandemia fue premiado con la Medalla de Oro de Nafarroa.

Sabemos que ómicron es más transmisible. ¿Hay alguna evidencia sobre el porqué? 

Encontrar el mecanismo de un virus siempre es la parte más compleja. En estudios de laboratorio, que ahora están empezando en modelos animales, parece que ómicron crece mejor en la tráquea que delta. Se reproduce 70 veces mejor en la tráquea y unas 10 veces peor en el pulmón. Eso significa que su crecimiento se concentra en las vías respiratorias altas y, cuanto más cerca está del exterior, más sencilla es la transmisión. Por otro lado, si es cierto que crece peor en las células pulmonares, esto explica que quizá sea menos virulento. Las anteriores variantes crecían muy bien en el pulmón y por eso generan la neumonía. 

Entonces, esta ómicron se parece un poco más a los coronavirus humanos que ya conocíamos, los que causan catarros.
Los coronavirus del resfriado no crecen en el pulmón; únicamente en las vías respiratorias altas, por eso son infecciones leves. En el otro extremo, tenemos a SARS1 o el MERS, que no crecen en las vías respiratorias altas, sino en el pulmón. Estos segundos se transmiten peor y son más mortales. Insisto en que los datos de ómicron son aún de laboratorio, no del mundo real. Luego hay que entrar en detalles como ¿por qué crece mejor en las vías respiratorias si el receptor es el mismo?, ¿a qué otra cosa se une o se deja de unir?

Se ha hablado de que el virus ha cambiado su zona RBD, la «llave», que se une a la «cerradura» celular, el ACE2, . En parte, esto es lo que está fastidiando el efecto de las vacunas. 

Ahora parece que se une con menos afinidad a ACE2. Lo que no sabemos es si el conjunto de mutaciones en toda la proteína S ha podido afectar a la unión con otro factor celular que, a lo mejor, se produce en mayor cantidad en las vías respiratorias altas. Lo iremos viendo, porque son procesos complejos. Conocemos la unión sencilla: S con ACE2, pero también interviene una proteasa que está en la membrana y se llama temper... Necesitamos más tiempo, pero es apasionante. Además, ómicron no solo tiene cambios en la proteína S, también en la replicasa, que es la máquina que replica al virus. Habrá que ver si eso implica que crezca más. Imagínate que delta hacía 1.000 copias por hora. Pongamos, no lo sé, que esta variante haga 3.000 copias por hora. Puede haber cambios en la replicación, no solo en la entrada. 

«Parece que ómicron se produce 70 veces mejor en la tráquea y unas 10 veces peor en el pulmón»

Una infección de delta o la propia vacuna no te previene contra una nueva infección por ómicron. ¿Una de ómicron nos va a proteger mejor frente a delta u otras?

La protección tiene dos brazos. Uno son los anticuerpos y el otro, la respuesta celular. Solemos hablar casi siempre de anticuerpos quizá porque se miden muy fácil en la sangre. Cuando apareció ómicron, vimos que los anticuerpos que inducía delta la neutralizaban bastante peor, 30 o 40 veces peor. La mayoría de los anticuerpos se dirigen hasta ese RBD, y ómicron tiene ahí muchos cambios. Estamos viendo –son publicaciones en proceso de revisión ahora– que la respuesta celular la activan otras regiones de la proteína S e incluso otras proteínas del virus. Esta inmunidad celular es más resistente a los cambios. La respuesta celular que inducía delta sí funciona bien contra ómicron y, probablemente, a la inversa también suceda. Si los anticuerpos no valen, el virus te puede volver a infectar, pero esta segunda línea de defensa, la celular, protege de una infección severa, de ponerte muy malito o de morir. Los que han pasado delta o están vacunados no tienen los mejores anticuerpos, pero la respuesta celular se conserva y funciona. 

¿Sabemos cómo de eficientes pueden ser los anticuerpos de infectados por ómicron?

He visto un paper... pero es todavía una prepublicación. Decía que los anticuerpos funcionan algo mejor contra delta. Ómicron lleva en el mundo desde noviembre-octubre. Para recoger anticuerpos de ómicron tienen que pasar, al menos, tres semanas desde la infección. Luego hay que hacer experimentos en el laboratorio y para eso necesitas suficientes muestras de sangre con anticuerpos de ómicron. Por eso es pronto. A la inversa no hubo problemas, porque serotecas con sangre de personas que han pasado delta sí había. Fue tan sencillo como usar esa sangre y ver qué tal funcionaba con ómicron en un experimento de neutralización. El experimento recíproco no se ha podido hacer en condiciones. Por eso no me creo del todo este paper que te digo. 

Las tasas de hospitalización de ómicron están siendo menores. ¿Podemos decir que tenemos ya una cepa atenuada?

La conclusión de que ómicron parece atenuada frente delta hay que mirarla con cuidado. Ómicron, al extenderse tantísimo, ha hecho que la mayoría de infectados de los que tenemos datos sean personas que han sido infectadas previamente por beta o delta en África o que están vacunados. Es decir, hablamos de gente que ya tenía cierta inmunidad. Tenían una inmunidad que no les bastó para evitar la infección, pero sí les protegió de una covid grave. A efectos de vida real, puede ser que haya menos gente en UCI, porque el virus ya no se mueve por terreno virgen. Pero no sabemos si ómicron es un gatito o un tigre que hemos convertido en gato. Y no es lo mismo convivir con una cosa que con otra. 

En esta fase en la que parece que estamos, no paro de darle vueltas a aquel coronavirus de los cerdos. Se ha hablado poco de aquella historia... TGEV creo que se llamaba.   

Ese era el virus inicial, sí. Eran las siglas de Transmissible GastroEnteritis Virus. Era un virus intestinal que causaba diarrea a los cerditos. Morían el 100% a los dos o tres días de nacer. Se aisló por primera vez en 1946 y ha estado causando problemas hasta los años 90. En los 90 apareció en Europa, en Bélgica, concretamente, un virus que se llamó PRCV, Porcine Respiratory Coronavirus, que es casi idéntico al original, solo que le falta un trozo en la proteína S. Esa era toda la diferencia. Al perder ese trozo de la proteína, en lugar de infectar el intestino, infectaba el pulmón. Al infectar el pulmón ya no causaba diarrea, claro. Provocó una enfermedad respiratoria leve que hizo desaparecer a TGEV. 

¿Cómo se explica eso?

Una interpretación es que PRCV infectó de una manera muy suave generando una inmunidad que impidió que TGEV siguiera infectando. Diríamos que lo eliminó a través de la inmunidad. Sin embargo, cuando hablaba de esto yo con algunos de los antiguos [virólogos] que habían trabajado con ambos virus, me decían que no está tan claro, que cuando ellos hacían pruebas en laboratorio, PRCV no inmunizaba al 100%. Pudo ser una mezcla de que PRCV crecía más y fue desplazando a TGV y luego la inmunidad que generó. Sí es un ejemplo de cómo un virus que varía perdiendo un trozo de la proteína S de forma natural hizo desaparecer el virus virulento. Puede haber un cierto paralelismo con esto que vivimos ahora, salvando las distancias.

No es un cambio tan notable en la zona donde se reproduce ómicron frente a otras cepas, pero sí que se ha movido y no se queda tanto en el pulmón.

Para que suceda algo como lo que pasó con estos coronavirus porcinos, ómicron tiene que desplazar a la variante previa porque se transmite más, la inmunidad generada debe impedir a delta seguir circulando... y de verdad debe estar atenuada. Así la convivencia sería, digamos, pacífica. Los niños se infectarán con un resfriado e irán desarrollando inmunidad y habrá reinfecciones cuando la inmunidad haya caído. Esas reinfecciones, más leves y cortas, servirán de refuerzo, como una especie de dosis de vacuna que mantienen la inmunidad, posibilitando la convivencia. 

«Los coronavirus también cuentan con este tipo de genes antagonistas al interferón. Por eso el sistema inmune no consigue una respuesta superpotente»

¿Por qué con el sarampión, que también se transmite por el aire, tenemos vacunas neutralizantes y para este virus no?

Cada virus tiene su personalidad, por así decirlo. El sarampión, aunque se transmite por el aire, crece en muchos tejidos que no son necesariamente el pulmón o los bronquios, como hacen los coronavirus. La inmunidad que dan las vacunas del sarampión queda de por vida. Es así porque anticuerpos que inducen son en número suficiente y con una especificidad tan buena como para que, aunque decaigan, la pequeñísima cantidad que resta basta para impedir la infección. No todos los virus inducen una inmunidad así. La gripe, además de cambiar las proteínas de superficie que activan al sistema inmune, tiene varios genes que hacen que tu respuesta inmune sea peor. El gen NS1 de la gripe es un superantagonista del interferón, que es uno de los meditadores más importantes del sistema inmune para detener una infección o promover la respuesta secundaria. Los coronavirus también cuentan con este tipo de genes antagonistas al interferón. Por esto el sistema inmune no consigue una respuesta superpotente.

¿Llegarán vacunas mejores o este es el máximo al que aspiramos con la tecnología actual?

Si ómicron no se convierte en el nuevo PRCV y la inmunidad va declinando, sobre todo los anticuerpos, necesitaremos vacunas. Las actuales tienen limitaciones. No son esterilizantes, porque no dan inmunidad en mucosas. Por eso, trabajar en la línea de vacunas intranasales es una línea de futuro. Además, que las vacunas actuales tengan un solo componente del virus, la proteína S, las hace muy sensibles a cambios. Nuestra vacuna, por ejemplo, lleva también la proteína N y se autorreplica. Eso sí, nosotros, el CSIC, no somos una farmacéutica que produce aquello que el mercado demanda, sino que generamos conocimiento y avanzamos. Todo lo que hagamos ahora será útil a medio y largo plazo. La ciencia tiene que seguir avanzando. Las vacunas de RNA no son de ayer ni de antes de ayer, sino de hace 25 años, cuando alguien empezó a jugar con el RNA como molécula para expresar cosas en la célula y con las nanopartículas lipídicas. En aquel momento, era ciencia ficción, esos proyectos ni se financiaban. Han necesitado años yendo poco a poco hasta que esta nueva tecnología ha florecido. Por lo mismo, no tiene sentido que nosotros hagamos lo mismo que Pfizer o Moderna. No vamos a repetir cosas que funcionan bien. Los investigadores vamos a hacer cosas nuevas que supongan avances.
 
Me alegra escuchar que tiene tantos proyectos de futuro. Suerte con su vacuna.

Nosotros nos dedicamos a esto. Aunque luego desaparezca el interés inmediato, seguiremos. Desentrañar los mecanismos que tiene el virus para hacer todo lo que hace no se termina nunca. No se ha desentrañado aún cómo hacían todas las cosas que hacían SARS1 o MERS. De hecho, todavía se estudian los mecanismos de virulencia de la gripe. Se sabe mucho de la gripe, pero no todo. Son misterios que merecen toda una vida y más.