La Dra. Ana Belén Crujeiras es directora del grupo de investigación de Epigenómica en Endocrinología y Nutrición del Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago de Compostela (IDIS), en el Hospital Clínico Universitario (CHUS), y es miembro adscrito al Centro de Investigación Biomédica en Red de fisiopatología de la obesidad y nutrición (CIBERobn). Con este bagaje, y partiendo de su experiencia, ha dirigido la investigación que explica el mecanismo por el cual la obesidad actúa como factor de riesgo importante del covid y condiciona la gravedad de esta enfermedad, igual que ocurre con otras.

¿Se puede afirmar con certeza que hay relación entre la obesidad y la gravedad del covid?

Sí, estudios epidemiológicos demuestran que, en comparación con las personas que tienen peso normal, las personas con obesidad tienen un 113% más riesgo de hospitalización, 78% más de posibilidad de ingresar en UCI y un 48% más riesgo de mortalidad.

Un estudio difundido por la Sociedad Española de Obesidad en julio de 2020 indicaba que el 80% de los pacientes que tuvieron formas graves de covid en la primera ola, que precisaron intubación, ventilación mecánica en la UCI y/o fallecieron, eran obesos. Es un porcentaje muy alto, ¿es realmente tan elevada esa relación?

Sí, es un porcentaje muy alto y es preocupante, teniendo en cuenta la elevada prevalencia de la obesidad a nivel mundial. Cuando se empezaron a estudiar los diferentes factores de riesgo, al principio se observó que el riesgo de covid-19 grave aumentaba con la edad, sin embargo, cuando en el análisis se añadió el índice de masa corporal, el parámetro que utilizamos en clínica para clasificar el exceso de peso de los pacientes, se observó que una persona menor de 50 años con un índice de masa corporal mayor de 40 (obesidad severa), presentaba quince veces más riesgo de presentar una mala evolución de la enfermedad. Es decir, estando presente la obesidad, la severidad de la covid-19 se presenta incluso en personas jóvenes.

«Una persona menor de 50 años con un índice de masa corporal mayor de 40 (obesidad severa), presenta quince veces más riesgo de presentar una mala evolución de la enfermedad»

Han investigado los mecanismos que subyacen en esa vinculación entre obesidad y severidad del covid, y apuntan, como posible respuesta, a una regulación epigenética de la ACE2 en el tejido adiposo visceral de pacientes con obesidad. ¿La estructura de la ACE2 es diferente en las personas obesas?

El grupo de investigación que dirijo en el Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago (IDIS) se centra en el estudio de la regulación epigenética en la patología de la obesidad y las enfermedades asociadas a ella como la enfermedad cardiovascular, la diabetes o el cáncer. En este contexto, hemos evidenciado en estudios previos que las personas con obesidad presentaban perfiles de marcas epigenéticas diferentes que las personas con peso normal, y también diferentes marcas epigenéticas en pacientes con cáncer de mama o colorrectal dependiendo de si tenían exceso de peso o no dichos pacientes. En base a nuestra experiencia, nos preguntamos si esta misma diferencia en las marcas epigenéticas podía observarse en la covid-19 asociada a la obesidad y por eso evaluamos las marcas epigenéticas en el gen de entrada del SARS-CoV-2, el gen ACE2, en el tejido adiposo. Nos centramos en el tejido adiposo porque es el principal tejido implicado en la patogénesis de la obesidad y, particularmente, porque el tejido adiposo visceral es el componente del tejido adiposo que más implicado está en la patología de la obesidad.

¿Esos cambios dependen del grado de obesidad?

Así es, observamos que el gen ACE2 presentaba diferencias en las marcas epigenéticas entre personas con obesidad y personas con peso normal. De manera relevante, cuando los pacientes con obesidad fueron sometidos a un tratamiento nutricional para perder peso, como una dieta cetogénica muy baja en calorías o una dieta baja en calorías equilibrada, los niveles de las marcas epigenéticas cambiaban y se parecían más a las observadas en las personas con normopeso. Estas diferencias las hemos observado en el tejido adiposo visceral y no subcutáneo ,y el mismo patrón observado en el tejido adiposo visceral, lo pudimos detectar también en leucocitos de sangre periférica.

El receptor ACE2 es el punto de entrada del coronavirus, por medio de la proteína S, en nuestras células. ¿En las personas obesas ese punto de entrada también es más permeable al virus? ¿Tienen mayor predisposición a contagiarse?

En nuestro estudio hemos evaluado las marcas epigenéticas del receptor de entrada del virus en el tejido adiposo de personas que no se han infectado por SARS-CoV-2 y observamos que en pacientes con obesidad el gen ACE2 presentaba niveles más elevados de estas marcas que las personas con normopeso. Niveles elevados de estas marcas, habitualmente se asocian con menos expresión de los genes, como fue el caso de nuestro estudio. Estos resultados podrían ser contradictorios, sin embargo, el gen ACE2 está también implicado en funciones antiinflamatorias. Cuando el virus interacciona con este punto de entrada, los niveles de ACE2 disminuyen, y esto se asocia con un incremento en la inflamación en respuesta al virus. Además, las personas con obesidad se encuentran en un estado de inflamación crónico de bajo grado provocado en gran parte por un mal funcionamiento del tejido adiposo visceral. Nuestra hipótesis es que, si una persona, cuando se infecta, parte de bajos niveles de ACE2 como es el caso de las personas con obesidad, la tormenta de citoquinas que se desencadena es aún mayor, de ahí esa asociación con el posible desarrollo de una covid-19 más severa asociada a la obesidad.

¿Las modificaciones epigenéticas son irreversibles, o podría actuarse sobre ellas?

Las modificaciones epigenéticas se adquieren por el efecto de factores ambientales como puede ser la dieta, la actividad física, contaminantes ambientales, entre otros. Sin embargo, si a lo largo de la vida una persona cambia sus hábitos a hábitos más saludables, esas marcas epigenéticas erróneas adquiridas se pueden revertir. Este es el caso que hemos observado en nuestro estudio en aquellos pacientes con obesidad que siguieron un tratamiento nutricional para perder peso basado en una dieta cetogénica muy baja en calorías o una dieta baja en calorías equilibrada. Los niveles de dichas marcas epigenéticas disminuyeron tras la intervención, y por tanto la expresión del ACE2 aumentó. Este resultado no se observó en los pacientes que fueron intervenidos con técnicas quirúrgicas para perder peso, lo cual refuerza nuestra hipótesis inicial, puesto que, en los primeros meses de la intervención quirúrgica, los pacientes presentan todavía un estado de inflamación.

¿Sería posible utilizar biomarcadores de riesgo para el covid-19 gracias a este estudio?

Dado que nuestro estudio fue realizado en pacientes que no se habían contagiado por el virus, nosotros proponemos que el estudio de las marcas epigenéticas observadas en el gen ACE2 podría ser un biomarcador útil para evaluar el riesgo de padecer covid-19 severa. En nuestro estudio observamos que estas marcas epigenéticas se detectaban también en leucocitos de sangre periférica, que es una muestra mínimamente invasiva a partir de la cual se puede extraer ADN sin necesidad de realizar una biopsia de tejido.

Durante la pandemia se ha hablado mucho de la edad o de la existencia de enfermedades crónicas como factores de riesgo, pero mucho menos de la obesidad. ¿Debería haberse insistido más en este factor?

El problema está en que no se está considerando la obesidad como una enfermedad crónica. Es necesario insistir en este factor y considerar la obesidad como una enfermedad. Nuestro estudio, al ser realizado en personas que no se habían contagiado con el virus, pone de manifiesto la necesidad de implantar estrategias de prevención, realizar un mejor seguimiento de los pacientes con obesidad y facilitar el tratamiento del exceso de peso.

«El problema está en que no se está considerando la obesidad como una enfermedad crónica. Es necesario insistir en este factor y considerar la obesidad como una enfermedad»

Más allá del covid, la obesidad es un elemento agravante en muchas otras dolencias, ¿no?

Desde hace años está perfectamente establecido que la obesidad es un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular, diabetes, hígado graso o enfermedades neurodegenerativas. Más recientemente se ha puesto de manifiesto también esta asociación con varios tipos de cáncer, ante lo cual la sociedad, y las autoridades sanitarias están empezando a ser conscientes. Ahora, con la nueva pandemia que estamos viviendo, de nuevo se pone de manifiesto la relevancia de la obesidad en el pobre pronóstico de la enfermedad covid-19.

En términos generales, ¿cree que se está descuidando la prevención de la obesidad por parte de las instituciones?

La prevalencia de la obesidad esta creciendo notablemente en todo el mundo. Las diferentes instituciones deben ser conscientes de este grave problema de salud y diseñar estrategias de prevención para combatir esta enfermedad. Asimismo, es necesario dedicar más recursos económicos para financiar la investigación que ayude a comprender los mecanismos moleculares implicados en la patología de la obesidad con el fin de poder encontrar posibles dianas terapéuticas e incrementar las posibilidades terapéuticas de esta enfermedad.